Nella settimana dedicata all’uso degli antibiotici è giusto porsi questo quesito, che tanto banale non è.

Perché, secondo alcuni studi recenti, gli antibiotici si continuano a dare anche ai pazienti Covid che non hanno infezioni batteriche evidenti e questo potrebbe inasprire l’antibiotico-resistenza già presente a livello globale: secondo l’OMS entro il 2050 questa condizione potrebbe provocare 10 milioni di morti nel mondo.

Dall’inizio della pandemia da Sars-Cov-2 in Europa sono morte circa 250.000 persone. Ma quest’anno, secondo le previsioni, potrebbero perdere la vita nel Vecchio Continente 30.000 persone a causa dell’antibiotico resistenza (Anti Microbial Resistance, AMR). Larry Kerr, della Transatlantic Task Force on Antimicrobial Resistance, ha paragonato l’AMR a tanti piccoli incendi sparsi per l’Europa che rimangono invisibili rispetto alla catastrofe Covid-19, ma i primi non sono meno pericolosi della seconda.

Che cos’è l’antibiotico-resistenza?

Come suggerisce il nome, si tratta della resistenza da parte dei batteri agli antibiotici che dovrebbero distruggerli o perlomeno bloccarli.
La scoperta e l’utilizzo degli antibiotici hanno rivoluzionato il trattamento di molte malattie infettive. Tutti noi, diverse volte nella vita, abbiamo dovuto assumere un antibiotico, un farmaco che può essere di origine naturale (antibiotico in senso stretto) o di sintesi (chemioterapico), e che è in grado di rallentare o fermare la proliferazione dei batteri. L’antibiotico può essere pertanto batteriostatico (vale a dire che blocca la riproduzione del batterio) o battericida quando uccide direttamente il microrganismo.
Negli ultimi anni, il fenomeno dell’antibiotico-resistenza è aumentato notevolmente al punto da dover prendere provvedimenti a livello di sanità pubblica. Se non si riescono a curare le persone con gli antibiotici occorre infatti capire perché e soprattutto trovare una cura alternativa ed efficace.
L‘Italia poi vanta un triste primato: si calcola che nel nostro paese ogni anno siano circa 10 mila le vittime provocate dall’antibiotico-resistenza su 33 mila complessive in Europa. Siamo quindi il paese europeo con il più alto tasso di mortalità.
L’antibiotico-resistenza è causata soprattutto da un abuso degli antibiotici da parte delle persone, negli allevamenti intensivi e negli ospedali.

Come fanno i batteri a diventare resistenti agli antibiotici?

Esistono molti modi tramite i quali batteri possono acquisire una resistenza ad uno o più antibiotici. Uno dei principali si chiama “pressione selettiva”, quell’evento per cui un antibiotico riesce a eliminare parte dei batteri patogeni e quelli buoni della nostra flora intestinale, ma non riesce ad attaccare i batteri patogeni resistenti. Questi, anche se in numero inferiore, una volta che si trovano il campo sgombro dei batteri fatti fuori dall’antibiotico, possono replicarsi indisturbati. I batteri possono diventare resistenti agli antibiotici anche attraverso la trasmissione orizzontale (da un microorganismo all’altro) del materiale genetico. Questo meccanismo può avvenire tramite la trasmissione di plasmidi, piccoli pezzi di DNA batterico che possono essere facilmente trasferiti tra batteri e che possono far produrre enzimi in grado di conferire la resistenza agli antibiotici.

L’AMR in Italia e nel mondo

L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha istituito un programma di sorveglianza globale, noto come GLASS (Global Antimicrobical Surveillance system) per monitorare a livello globale l’antibiotico resistenza e quindi la lotta alla sua diffusione. Al programma aderiscono 82 paesi e secondo uno degli ultimi report, ben 66 di questi hanno fornito dati sull’AMR.
Le indicazioni dell’OMS sono state recepite in Italia nel Piano nazionale di contrasto all’antimicrobico-resistenza (PNCAR) 2017-2020 , con obiettivi di sorveglianza, prevenzione, comunicazione, formazione e ricerca volti a contrastare il preoccupante fenomeno. Nel nostro paese, secondo i dati raccolti dall’Istituto Superiore di Sanità, la resistenza agli antibiotici è tra le più alte in Europa.

L’ISS pubblica regolarmente i nuovi dati della sorveglianza nazionale dell’antibiotico-resistenza AR-ISS e quelli della sorveglianza nazionale dedicata alle batteriemie causate da enterobatteri produttori di carbapenemasi (CPE), come le Enterobacteriaceae, famiglie di batteri che producono l’enzima carbapenemasi e per questo non sono più sensibili a una classe di antibiotici di ultima linea, i carbapenemi. Questo significa che l’unica opzione terapeutica utile è rappresentata da altri antibiotici che sono spesso tossici e non sempre efficaci.
Dai due Rapporti emerge che nel 2019 in Italia le percentuali di resistenza alle principali classi di antibiotici per gli 8 patogeni sotto sorveglianza (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter species) si mantengono elevate e talvolta in aumento rispetto agli anni precedenti. Inoltre, gli oltre 2400 casi diagnosticati e segnalati nel 2019 evidenziano la larga diffusione in Italia delle CPE, soprattutto in pazienti ospedalizzati.

AMR e Covid-19, quale correlazione?

Secondo una revisione sistematica pubblicata sulla rivista Clinical Microbiology and Infection , tra i pazienti Covid ospedalizzati quelli che hanno presentato in questi mesi un’infezione batterica sono stati pochi (6,9%) a fronte però di un uso invece molto elevato di antibiotici, che in molti casi sono usati in modo empirico, vale a dire ancora prima di individuare l’infezione batterica. In via preventiva, per intenderci. Sebbene, infatti, gli antibiotici siano inefficaci per il trattamento della COVID-19, vengono prescritti a pazienti con questa infezione per diversi motivi: difficoltà nell’escludere un’infezione batterica in atto, ma anche per evitare un’infezione secondaria batterica durante il decorso della malattia. Guardando i dati di infezioni batteriche provenienti dalle analisi sulle pandemie influenzali, diverse linee guida sostengono in effetti l’uso di antibiotici per i pazienti con COVID-19 più gravi. Tuttavia, questa ipotesi solleva preoccupazioni per l’uso eccessivo di antibiotici e il conseguente danno associato alla resistenza batterica.

A guardare però altre analisi, la situazione sempre essere diversa, almeno in Europa. In un interessante editoriale su Eurosurveillance.org , si racconta come gli studi finora non riportino prove evidenti tra la Covid-19 e un peggioramento dell’antibiotico resistenza. Alcune ricerche, in particolare Germania, Italia e Stati Uniti, hanno riportato focolai o un aumento delle infezioni oppure acquisizione di batteri multiresistenti durante la pandemia COVID-19. Ulteriori studi hanno riportato casi di infezioni fungine invasive resistenti agli antimicrobici in pazienti COVID-19 e un caso di infezione da Aspergillus in un paziente immunocompetente COVID-19. Tuttavia, altri studi dalla Francia e dalla Spagna non hanno mostrato un aumento delle infezioni da batteri multiresistenti, e uno studio italiano ha anche visto una riduzione delle infezioni da Clostridioides difficile nei pazienti ospedalizzati. In una revisione, Fattorini et al. ha scoperto che solo l’1,3% dei 522 pazienti COVID-19 nelle unità di terapia intensiva, e apparentemente nessun paziente COVID-19 in altre unità, ha sviluppato una superinfezione associata a batteri resistenti agli antibiotici.

Benché non vi sia una prova certa tra la Covid-19 e il peggioramento dell’AMR, l’attenzione deve rimanere molto alta. Su Sanità24, l’infettivologo Massimo Andreoni , Ordinario di Malattie Infettive, Direttore UOC Malattie Infettive Tor Vergata e Direttore Scientifico SIMIT – Società Italiana di Malattie Infettive, spiega come i pazienti a maggior rischio di contrarre infezioni nosocomiali, sostenute da batteri multi-resistenti, siano quelli già più vulnerabili alle infezioni polmonari virali come influenza, sindrome respiratoria acuta grave (SARS) e appunto Covid-19.

Le cause

Il problema della resistenza agli antibiotici è originato da cause diverse. Una di queste è sicuramente l’utilizzo non appropriato ( o potremmo chiamarlo abuso) di questi farmaci anche quando non è opportuno prenderli.

Tra le altre cause vi sono:

• Utilizzo improprio degli antibiotici anche nella veterinaria
• L’impiego diffuso degli antibiotici in zootecnia e in agricoltura ( soprattutto negli allevamenti intensivi)
• La diffusione delle infezioni ospedaliere causate da microrganismi antibiotico-resistenti (e il limitato controllo di queste infezioni);
• Una maggiore diffusione dei ceppi resistenti dovuta a un aumento dei viaggi internazionali e dei flussi migratori.

L’uso continuo degli antibiotici aumenta la “pressione selettiva” di cui abbiamo parlato prima favorendo la moltiplicazione e la diffusione dei batteri resistenti. Esistono anche ceppi di batteri resistenti a più antibiotici. I batteri antibiotico resistenti possono diffondersi tra le persone (ad esempio attraverso colpi di tosse, starnuti o il contatto di superfici contaminate), con la conseguente diffusione di infezioni difficili o addirittura impossibili da trattare.

L’antibiotico-resistenza negli ospedali

I pazienti ospedalizzati hanno una più alta probabilità di ricevere un antibiotico.
In ospedale, l’uso inappropriato di antibiotici si può verificare in diverse situazioni, tra cui:

• Quando gli antibiotici sono prescritti senza che siano realmente necessari
• Quando la somministrazione di antibiotici in pazienti critici è ritardata.
• Quando antibiotici ad ampio spettro sono usati troppo spesso, o quando gli antibiotici a spettro ristretto sono usati in modo scorretto
• Quando la dose di antibiotici è maggiore o minore di quella appropriata per uno specifico paziente
• Quando la durata del trattamento antibiotico è troppo breve o troppo lunga.

L’uso prudente di antibiotici può prevenire la comparsa e la selezione di batteri antibioticoresistenti, come il Clostridium difficile, uno dei batteri più pericolosi. Alcune misure come la formazione continua, politiche e linee guida basate sull’evidenza, misure restrittive e consulenze da parte di infettivologi, microbiologi e farmacisti possono aiutare il personale sanitario ad utilizzare gli antibiotici in modo più prudente.

Le possibili soluzioni

Negli ultimi decenni, gli organismi internazionali tra i quali l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), l’Unione Europea (UE) e il Centro Europeo per la Prevenzione e il Controllo delle Malattie (European Centre for Disease Prevention and Control, ECDC) hanno prodotto raccomandazioni e proposto strategie per contenere il fenomeno, riconoscendo l’AMR come una priorità in un ambito sanitario.
Anche se può sembrare una contraddizione, per limitare l’antibiotico resistenza ci vorrebbero nuovi antibiotici, superantibiotici, capaci di limitare questa resistenza. La pipeline di questi prodotti è però abbastanza esile perché non è facile dimostrarne il valore agli enti regolatori e andrebbe rivisto il sistema di valutazione dell’innovatività di questi farmaci.
L’OMS, in occasione dell’Assemblea Mondiale della Sanità (2015), ha adottato il Piano d’Azione Globale (GAP) per contrastare la resistenza antimicrobica fissando cinque obiettivi strategici finalizzati a:

1. Migliorare la consapevolezza attraverso informazione efficace a operatori sanitari e popolazione
2. Rafforzare la sorveglianza
3. Migliorare la prevenzione e il controllo delle infezioni
4. Ottimizzare l’uso degli antimicrobici nel campo della salute umana e animale
5.  Sostenere la ricerca e l’ innovazione.

L’Unione Europea, impegnata da molti anni a combattere il fenomeno dell’antibiotico-resistenza, nel 2017 ha messo a punto il nuovo Piano d’azione per contrastare l’antibiotico-resistenza, basato su un approccio “One Health” che considera in modo integrato la salute dell’uomo, degli animali e dell’ambiente.

La gravità e diffusione di questo fenomeno hanno fatto attivare diversi sistemi di sorveglianza, basati sulla raccolta dei dati di laboratorio a livello locale o nazionale. Al fine di poter rendere interpretabili questi dati, nel 2000 è stata creata una rete di sorveglianza europea che nel 2010 è diventata EARS-Net (European Antimicrobial Resisitance Surveillance Network) coordinata dall’ECDC. EARS-Net rappresenta un network di reti nazionali che raccoglie i dati di antibiotico-resistenza di 30 Paesi europei.
In Italia a monitorare l’antibiotico resistenza è l’Istituto Superiore di Sanità (ISS) che coordina un network nazionale di laboratori ospedalieri di microbiologia che hanno come obbiettivo quello di descrivere frequenza e trend di antibiotico-resistenza in un selezionato gruppo di batteri isolati da certe infezioni particolarmente rilevanti (batteri nel sangue o meningiti).

I dati sono disponibili on line sul sito e in un rapporto annuale disponibile sul sito stesso dell’ECDC.

Per approfondire:

“Surveillance Atlas of Infectious Diseases”
“Quarta relazione sui progressi compiuti per l’attuazione del Piano d’azione Europeo “One Health” contro la resistenza antimicrobica”
“Piano d’azione europeo “One Health” contro la resistenza antimicrobica
Rapporti di Sorveglianza Nazionali AR-ISS e CPE
European Antibiotic Awareness Day
World Antibiotic Awareness Week

Fonti

• New report calls for urgent action to avert antimicrobial resistance, WHO, 2019
• Global Antimicrobial Resistance Surveillance System (GLASS), WHO
• Piano antibiotico-resistenza (PNCAR), Ministero della Salute
• Antibiotico-resistenza, Epicentro, Istituto Superiore di Sanità
• Bradley J. Langford et al, Bacterial co-infection and secondary infection in patients with COVID-19: a living rapid review and meta-analysis, Clinical Microbiology and Infection, 2020 –  DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.07.016
• Monnet Dominique L, Harbarth Stephan, Will coronavirus disease (COVID-19) have an impact on antimicrobial resistance? –  Euro Surveill. 2020;25(45):pii=2001886. https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.45.2001886
• Massimo Andreoni, Covid: possibile correlazione tra infezioni secondarie e antibiotico resistenza, Sanità24 (Il Sole 24 Ore), 18/11/2020. 
• Antibiotico-resistenza, Ministero della Salute, European Centre for Disease Prevention, 2010.